Recherche clinique et épidémiologique

Les essais cliniques de phase III

Les essais de phase III sont réalisés sur un grand nombre (plusieurs centaines et plusieurs milliers) de volontaires malades. Les patients éligibles sont généralement définis sur des caractéristiques démographiques (âge), cliniques (stade et forme de la maladie, co-morbidités) et thérapeutiques (autres traitements antérieurs ou en cours). Ces essais peuvent durer plusieurs années (en particulier s'il s'agit d'un médicament indiqué dans une affection chronique), car l'exposition des volontaires au nouveau médicament peut être prolongée (plusieurs mois à plusieurs années).

Les objectifs principaux des essais de phase III sont :

  • de prouver l'efficacité thérapeutique de la nouvelle spécialité,

  • d'identifier les effets indésirables les plus fréquents,

  • d'évaluer le rapport bénéfice / risque à court et moyen termes.

D'autres objectifs spécifiques peuvent être visés dans cette phase, comme par exemple : ajuster la posologie par rapport à l'âge, l'indication thérapeutique ou les co-prescriptions, tester différentes formulations, etc...

La méthodologie des essais de phase III est particulièrement importante ; elle doit être conçue de manière à éviter la survenue de biais qui pourraient conduire à une conclusion erronée sur l'efficacité du nouveau médicament. Cet aspect est primordial à ce stade de développement dans la mesure où, à l'issue à la phase III, la décision de commercialiser ou non le médicament va être prise. S'il est commercialisé, le médicament va potentiellement être administré à des milliers voire des millions de personnes.

Les principes méthodologiques de base à adopter dans les essais de phase III sont les suivants :

  • la méthodologie utilisée doit être définie a priori dans un protocole écrit,

  • l'essai doit être comparatif ou contrôlé (on compare les résultats obtenus chez 1 groupe de patients traité par le nouveau médicament et 1 groupe de patients traité par le médicament de référence de la maladie ou, à défaut, un placebo). Dans le cas contraire (essai non comparatif avec 1 seul groupe de patients traité par le nouveau médicament), il est impossible de ‘faire la part des choses' en termes de résultats entre ce qui relève de l'effet du médicament et ce qui relève de l'évolution spontanée de la maladie.

  • l'affectation du traitement (ancien ou nouveau médicament) à chaque patient inclus doit se faire par tirage au sort ou randomisation. Le tirage au sort est le seul moyen d'obtenir 2 groupes de patients initialement comparables pour tous les caractères connus ou inconnus autres que le traitement.

  • l'essai doit être réalisé en double aveugle ou double insu (le patient ne sait pas quel médicament il reçoit (ancien ou nouveau) et le médecin investigateur non plus). Le double aveugle permet d'assurer que tous les patients soient suivis de la même manière, et ce quel que soit leur groupe d'appartenance, et donc de maintenir la comparabilité initiale des 2 groupes tout au long de l'essai.

Dans les essais de phase III, on se place en situation expérimentale : le méthodologiste détermine les caractéristiques des patients à inclure et l'affectation du traitement à chacun d'entre eux.

Le critère de jugement doit être de préférence un critère clinique (survenue d'un événement de santé, survie...) plutôt qu'un critère intermédiaire tel que l'évolution d'un paramètre biologique, radiologique ou clinique (glycémie, taille de la tumeur, tension artérielle...).

Un critère de jugement doit être choisi sur ses qualités :

  • Simplicité (à préférer au critère composite)

  • Validité scientifique : final (ou intermédiaire)

  • Dont la mesure est validée et reproductible

  • Pertinent cliniquement vis-à-vis de l'objectif thérapeutique

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